Dal pitone alla pillola: la nuova rivoluzione contro obesità e diabete

La ricerca sul controllo del peso corporeo sta attraversando una fase di straordinaria fertilità. Due notizie recenti, apparentemente distanti, disegnano insieme un panorama promettente: una scoperta scientifica fondamentale pubblicata su Nature Metabolism e i risultati clinici di un nuovo farmaco orale apparsi su The Lancet.

Il segreto metabolico del pitone

Un gruppo di ricercatori dell'Università del Colorado Boulder, in collaborazione con Stanford e Baylor University, ha pubblicato uno studio sul journal Nature Metabolism che potrebbe aprire la strada a una nuova classe di farmaci contro l'obesità con minori effetti collaterali.

L'intuizione di partenza è insolita: studiare il metabolismo dei pitoni. Questi serpenti possono digiunare per mesi, o anche per oltre un anno, per poi consumare un pasto equivalente all'intero peso corporeo. Dopo un pasto di queste dimensioni, il metabolismo del pitone aumenta di 4.000 volte e il cuore si espande del 25% per pompare il sangue ricco di nutrienti.

Analizzando il sangue degli animali dopo il pasto, i ricercatori hanno trovato un dato sorprendente. Tra i 208 metaboliti che aumentavano significativamente dopo l'alimentazione, una molecola chiamata para-tiramina-O-solfato (pTOS) schizzava di oltre mille volte.

Il meccanismo di produzione è affascinante. I batteri intestinali convertono l'aminoacido tirosina in tiramina; il fegato trasforma poi la tiramina in pTOS, che raggiunge il cervello e segnala la sazietà, frenando l'appetito.

Negli esperimenti su topi obesi, la somministrazione giornaliera di pTOS per 28 giorni ha ridotto durevolmente il consumo di cibo e prodotto una riduzione del peso corporeo del 9% rispetto ai controlli, senza modificare il dispendio energetico, l'attività locomotoria o l'assunzione di acqua. Ancora più rilevante: a differenza dei farmaci GLP-1 come Ozempic e Wegovy, il pTOS non ha causato problemi gastrointestinali, perdita muscolare o cali di energia.

La molecola è presente anche nell'uomo: nei soggetti umani il pTOS aumenta dopo i pasti, sebbene in misura più moderata, circa due, cinque volte, rispetto all'impennata nei pitoni. Era finora passata inosservata perché non compare nei topi o nei ratti, gli animali su cui viene condotta la maggior parte della ricerca metabolica.

Orforglipron: la pillola che supera la semaglutide

Mentre la ricerca di base esplora nuovi orizzonti, sul fronte clinico arriva un'altra notizia rilevante. Eli Lilly ha annunciato i risultati dello studio ACHIEVE-3, il primo trial di fase 3 testa a testa che valuta la sicurezza e l'efficacia di orforglipron, un agonista orale del recettore GLP-1 a piccola molecola, non peptidico, rispetto alla semaglutide orale in adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. I risultati sono stati pubblicati su The Lancet.

Lo studio ha arruolato adulti con diabete di tipo 2 provenienti da 131 centri di ricerca in Argentina, Cina, Giappone, Messico e Stati Uniti, randomizzati a orforglipron (12 mg o 36 mg) oppure a semaglutide (7 mg o 14 mg) per 52 settimane.

I risultati mostrano che orforglipron riduce la glicemia e il peso corporeo più della semaglutide orale. In termini di emoglobina glicata, la riduzione è stata dell'1,91% contro l'1,47% della semaglutide; sul fronte del calo ponderale, 8,2% contro 5,3%.

Il vantaggio pratico più immediato è la comodità di assunzione: orforglipron è una piccola molecola non peptidica che può essere assunta in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni su cibo e acqua, a differenza della semaglutide orale che richiede un rigoroso protocollo di somministrazione a stomaco vuoto. Va però segnalato che l'incidenza di eventi gastrointestinali, le interruzioni per eventi avversi e l'aumento della frequenza cardiaca sono risultati più elevati con orforglipron rispetto alla semaglutide orale.

Due filoni di ricerca, dunque, che convergono verso lo stesso obiettivo: trattare l'obesità in modo più efficace, più accessibile e con minori effetti indesiderati. Dall'insolita biologia dei pitoni e dai grandi trial clinici internazionali emerge la stessa lezione: comprendere meglio come il corpo regola fame e metabolismo è la chiave per costruire le terapie del futuro.