Anticorpi monoclonali: inefficaci contro la variante sudafricana? Lo studio

Gli anticorpi sono una potenziale terapia per SARS-CoV-2, ma il rischio che il virus si evolva per sfuggirli rimane poco chiaro.

Nello studio, pubblicato su Science, i ricercatori del Fred Hutchinson Cancer Research Center, hanno mappato il modo in cui tutte le mutazioni del dominio di legame del recettore (RBD) di SARS-CoV-2 influenzano il legame degli anticorpi nel cocktail REGN-COV2 e l'anticorpo LY-CoV016.

Queste mappe complete rivelano una singola mutazione dell'amminoacido che sfugge completamente al cocktail REGN-COV2, che consiste in due anticorpi che prendono di mira epitopi strutturali distinti. Le mappe identificano anche le mutazioni virali selezionate in un paziente con infezione persistente trattato con REGN-COV2, nonché durante le selezioni di fuga virale in vitro. Infine, le mappe rivelano che le mutazioni che sfuggono ai singoli anticorpi sono già presenti nei ceppi di SARS-CoV-2 circolanti.

Nel complesso, queste mappe di fuga complete consentono l'interpretazione delle conseguenze delle mutazioni osservate durante la sorveglianza virale.

Gli anticorpi contro alcuni altri virus possono essere resi inefficaci da mutazioni virali selezionate durante il trattamento di pazienti infetti o che si diffondono globalmente per conferire resistenza a interi cladi virali. Pertanto, determinare quali mutazioni SARS-CoV-2 sfuggono agli anticorpi chiave è essenziale per valutare come le mutazioni osservate durante la sorveglianza virale possano influire sull'efficacia dei trattamenti anticorpali.

La maggior parte dei principali anticorpi anti-SARS-CoV-2 prendono di mira il dominio di legame del recettore virale (RBD), che media il legame al recettore ACE2.  I ricercatori hanno mappato in che modo le mutazioni 2034 che non interrompono fortemente il ripiegamento RBD e il legame ACE influenzano il legame da parte di forme ricombinanti dei due anticorpi nel cocktail REGN-COV2 di Regeneron (REGN10933 e REGN10987) (11, 12) e LY- di Eli Lilly Anticorpo CoV016 (noto anche come CB6 o JS016).

A REGN-COV2 è stata recentemente concessa un'autorizzazione all'uso di emergenza per il trattamento di COVID-19, mentre LY-CoV016 è attualmente in fase di sperimentazione clinica 3

Lo studio ha identificato cinque mutazioni di fuga da REGN10933, due da REGN10987 e nessuna dal cocktail.

I ricercatori hanno ancora esaminato i dati di sequenziamento di un paziente immunocompromesso persistentemente infettato che è stato trattato con REGN-COV2 al giorno 145 dopo la diagnosi con COVID-19. I tempi tardivi del trattamento hanno consentito alla popolazione virale del paziente di accumulare diversità genetica, alcune delle quali potrebbero essere state guidate dalla pressione immunitaria poiché il paziente ha montato una debole risposta anticorpale neutralizzante autologa prima del trattamento.

La somministrazione di REGN-COV2 è stata seguita da rapidi cambiamenti nelle frequenze di cinque mutazioni amminoacidiche nel RBD. Le nostre mappe di fuga hanno mostrato che tre di queste mutazioni sono sfuggite a REGN10933 e una a REGN10987. In particolare, le mutazioni non sono andate tutte alla fissazione dopo il trattamento con anticorpi: invece, c'erano aumenti e diminuzioni concorrenti.

Sono state esaminate tutte le sequenze SARS-CoV-2 di derivazione umana disponibili a partire dall'11 gennaio 2021 ed è stato trovato un numero sostanziale di mutazioni RBD che sfuggivano a uno o più degli anticorpi. Tuttavia, le uniche mutazioni di escape presenti in> 0,1% delle sequenze erano il mutante di escape REGN10933 Y453F, il mutante di escape REGN10987 N439K e il mutante di fuga K417N LY-CoV016.

Y453F è associato a focolai indipendenti legati ad allevamenti di visoni nei Paesi Bassi e in Danimarca; N439K è prevalente in Europa, dove ha compreso un'ampia percentuale di sequenze provenienti da regioni tra cui Scozia e Irlanda,  K417N è presente ceppo B.1.351 identificato per la prima volta in Sud Africa. Un'altra mutazione di attuale interesse è la N501Y, presente in B.1.351 e anche nella linea B.1.1.7 originariamente identificata nel Regno Unito. Le nostre mappe indicano che N501Y non ha alcun effetto sull'anticorpo REGN-COV2 e solo un modesto effetto su LY-CoV016.

I ricercatori concludono - Ovviamente, le nostre mappe non rispondono ancora alla domanda più pressante: SARS-CoV-2 svilupperà una resistenza diffusa a questi anticorpi? Ma certamente, è preoccupante che così tante mutazioni di fuga siano già presenti a bassi livelli tra i virus circolanti. Infine, sarà necessario attendere e vedere quali mutazioni si diffondono quando SARS-CoV-2 circola nella popolazione umana. Il nostro lavoro aiuterà con il "vedere", consentendo l'interpretazione immediata degli effetti delle mutazioni catalogate dalla sorveglianza genomica virale.

Science